Vaccin thérapeutique autologue APAVAC®
Le rôle du système ganglionnaire |
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Il existe plusieurs classes de Lymphocytes |
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En plus des
lymphocytes B qui sont responsables de la production d’anticorps pour
activation de l’immunité humorale, il existe 3 classes de lymphocytes T
responsables de l’immunité cellulaire.
Les récepteurs
d’antigènes de ces lymphocytes T, ne reconnaissent que les fragments
peptidiques d’antigènes protéiques qui sont liés à des molécules spécialisées
de présentation des peptides CMH, à la surface des cellules spécialisées,
appelées Cellules Présentatrices de l’Antigène (CPA).
- Les
lymphocytes T auxiliaires (Lymphocytes T CD4+) parce qu’ils aident, en
particulier, les lymphocytes B à produire des anticorps
- Les
lymphocytes T cytotoxiques CTL (Lymphocytes T CD8+) parce qu’ils tuent les
cellules tumorales
- Les
lymphocytes T régulateurs (sous ensemble spécial de Lymphocytes T CD4+) dont la
fonction est de prévenir ou d’atténuer les réponses immunitaires.
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Le tableau suivant résume les principales propriétés des lymphocytes du systéme immunitaire adaptatif |
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Les mécanismes immunitaires du rejet de la tumeur
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Le principal mécanisme immunitaire
d’éradication des tumeurs est basé sur un
volet inné par les cellules Natural Killer (NK)
et un volet adaptatif grâce aux Cellules
Lymphocytes T (CTL) spécifiques
des antigènes tumoraux. Les cellules tumorales étant
instables génétiquement, elles synthétisent des protéines modifiées qui
constituent des antigènes normalement reconnus
par le système immunitaire (TAA : Tumeur Associated
Antigens). |
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Les NK reconnaissent les cellules cancéreuses sans
intervention d’une reconnaissance immunitaire et
présentation de TAA. La grande majorité des néo-antigènes
tumoraux qui déclenchent les réponses immunitaires adaptatives chez
les individus porteurs de tumeur sont des protéines cellulaires cytosoliques
ou nucléaires synthétisées de manière endogène, apprêtées par des protéasomes
et présentées sous forme de peptides associés aux molécules du
Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) de classe I. Ces antigènes sont reconnus par des
CTL CD8+ et restreints par les molécules du CMH de classe I dont la
fonction est de détruire les cellules produisant ces antigènes.
Les réponses des CTL contre les tumeurs sont initiées par la reconnaissance des
antigènes tumoraux sur les cellules présentatrices d’antigène (CPA). Les CPA
savent ingérer les cellules tumorales ou leurs antigènes et les
préparer et les présenter aux cellules CTL
CD8+immunitaires naïves, en particulier
dans les ganglions lymphatiques. Cette présentation des peptides dérivés des
antigènes tumoraux ingérés se fait sur les molécules de CMH de classe II et
permettre également leur reconnaissance par les CTL CD4+. On parle de
présentation ou sensibilisation croisée (cross-priming). |
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Rôle des protéines du choc thermique dans le cross-priming des CTLs
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Cette présentation des peptides dérivés des
antigènes tumoraux ingérés se fait sur les molécules de CMH de classe II et
permettre également leur reconnaissance par les CTL CD4+. On parle de
présentation ou sensibilisation croisée (cross-priming).
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Les protéines du choc thermique
(Heat Shock Proteins) sont des chaperons moléculaires qui se lient et
stabilisent les protéines à des stades intermédiaires de repliement,
assemblage, translocation à travers les membranes et dégradation. Les cellules
cancéreuses qui sont
soumises à un stress métabolique, synthétisent de
grandes quantités de protéines de
stress qui sont également retrouvées dans le sang (1) selon Ciocca et
coll. Outre leur rôle de stabilisation
des protéines dans des conditions de stress cellulaires, les HSPs ont un rôle
dans le déclenchement de la réponse immunitaire. Les HSPs convoient les
antigènes peptidiques qui sont chaperonnés par ces protéines pour présentation
aux cellules du système immunitaire : - Les peptides générés par le protéasome dans le
cytoplasme sont transportés à travers la membrane du réticulum endoplasmique
par les transporteurs TAP, chargés dans les protéines du CMH de classe I et
présentés aux cellules CD8+ cytotoxiques.
- Les peptides générés par les hydrolases acides
dans le lysosome sont chargés dans les protéines du CMH de classe II et
présentés aux cellules CD4+ (2).
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Quel est le rôle des ganglions dans la réponse immunitaire ?
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C’est dans le ganglion
que les anticorps vont mobiliser les nouveaux lymphocytes pour se préparer à
combattre la tumeur. En conséquence, le mode d’action du traitement est très
différent dans le ganglion que dans la tumeur. Alors que dans la
tumeur, les lymphocytes tueurs T CD8+ viennent se fixer et tuer les cellules
tumorales, ils ont aussi pour fonction d’interagir, dans le ganglion, avec les
lymphocytes T CD4+ auxiliaires. Ces cellules auxiliaires folliculaires
n’attaquent pas directement la tumeur, mais sécrètent, en particulier,
l’interleukine 4 qui va stimuler la prolifération des cellules tueuses. Les
travaux récents de l’équipe de l’institut Pasteur (3) permettent ainsi de mettre en lumière le rôle
clé du ganglion dans l’immunothérapie qu’il faut donc savoir prendre en compte
pour le suivi thérapeutique des patients. L’objectif de laisser le temps aux
cellules recrutées de sortir du ganglion et de rejoindre la tumeur pour
amplifier la réponse immunitaire déjà en place.
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Quid de la procédure du "noeud lymphatique sentinelle" ?
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En médecine humaine, dans
de nombreux types de cancer, l'identification et l'ablation des ganglions
lymphatiques affectés sont essentielles pour une prise en charge précise du
cancer, y compris le traitement et le pronostic. Historiquement, la
lymphadénectomie et la résection radicale subséquente basées sur l'anatomie
régionale, la palpation et l'aspiration des ganglions lymphatiques étaient
considérées comme suffisantes. Cependant, les approches modernes avec la
cartographie des ganglions lymphatiques sentinelles (SLN) ont augmenté la
précision de la prise de décision chirurgicale. Chez les patients vétérinaires,
les techniques de cartographie préopératoire et peropératoire des ganglions
lymphatiques sentinelles sont similaires à celles utilisées en médecine
humaine. Bien que nombre de ces techniques soient très efficaces, les
principaux défis posés par les méthodologies actuelles sont leur sensibilité et
leur spécificité pour la présence d'un cancer. Ainsi pour toutes ces
raisons, il est impossible, pour plusieurs auteurs en médecine vétérinaire, de
considérer la recherche et l’ablation du ganglion sentinelle comme un
« gold standard » (4). En effet, dans l’état actuel des
connaissances, la balance bénéfice/risque ne semble pas en faveur d’une
recommandation systématique de l’exérèse du ganglion sentinelle qui doit être
réservée aux cas de bilans d’extension exhaustifs négatifs.
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Le traitement APAVAC®
permet de fixer, concentrer et vectoriser les antigènes tumoraux qui associés
aux protéines du choc thermique ont pour objectif d’activer le système
immunitaire spécifique de l’animal contre sa propre tumeur. Son mécanisme d’action
s’appuie sur l’effet cytotoxique direct des lymphocytes T CD8+ mais implique
aussi l’activation des lymphocytes T CD4+ auxiliaires indispensables à la stimulation
continue et prolongée des cellules effectrices de la cytotoxicité à l’encontre
des cellules tumorales. Le système ganglionnaire à toute son importance pour pérenniser
l’efficacité de l’immunothérapie durant le déroulement du schéma vaccinal complet
de 5 mois.
En aucun cas, l’exérèse du ganglion sentinelle ne doit être systématisée.
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REFERENCES
1. Ciocca DR,
Calderwood SK. Heat shock proteins in cancer: diagnostic, prognostic,
predictive, and treatment implications. Cell Stress Chaperones. Summer
2005;10(2):86‑103.
2. Schuette V,
Burgdorf S. The ins-and-outs of endosomal antigens for cross-presentation. Curr Opin Immunol. févr 2014;26:63‑8.
3. Ruggiu M, Guérin MV, Corre B, Bardou M, Alonso
R, Russo E, et al. Anti-PD-1 therapy triggers Tfh cell-dependent IL-4
release to boost CD8 T cell responses in tumor-draining lymph nodes. J Exp Med. 1 avr 2024;221(4).
4. Keravel O. Médecins et chirurgiens
unis contre le cancer. Médecine Chirurgie Anim. juin 2023;(8):78‑82.
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